Molecular insights into the immunomodulatory effect of heme on coagulation factor VIII

(Günter Landbeck Excellence Award)

Hämophilie-A-Patient*innen leiden aufgrund eines Mangels oder Vorliegen von defektem Faktor VIII (FVIII) an Blutgerinnungsstörungen, die zu spontanen Blutungsereignissen führen können. Bei schwerer Hämophilie A handelt es sich bei 80% aller Blutungen um Gelenkeinblutungen (Hämarthrose-Episoden). Diese Blutansammlungen führt zum Abbau von Erythrozyten und somit der Freisetzung und massiven Akkumulation von extrazellulärem Hämoglobin und infolgedessen labilem Häm. Beide Komponenten sind bekannt, Entzündungsreaktionen zu induzieren. Derartige Entzündungsprozesse wurden auch im Kontext der Hämarthrose beobachtet und – bei wiederholt auftretenden Episoden – mit fortschreitender Gelenkzerstörung (hämophile Arthropathie) assoziiert. Um derartige Folgen einzudämmen bzw. zu verhindern, bietet sich bei betroffenen Patient*innen die exogene Substitutionstherapie mit FVIII durch meist intravenöse Gabe an. Eine schwere Komplikation der Behandlung mit FVIII-Präparaten stellt allerdings die Bildung von „Hemmkörpern“ dar, wobei die Immunzellen der Patient*innen den verabreichten FVIII als körperfremd erkennen und gegen FVIII gerichtete Antikörper produzieren, die dessen Wirkung hemmen. In diesem Zusammenhang wurde berichtet, dass die direkte Injektion von FVIII in die Gelenkblutung, folglich in die Hämoglobin- und Häm-reiche Umgebung, deutlich weniger Immunreaktionen auf FVIII hervorruft als bei intravenöser Gabe. Die Erforschung der molekularen Grundlage der reduzierten Immunantwort auf substituierten FVIII bei intraartikulärer Injektion in das blutende Gelenk fehlt, könnte jedoch wichtige Erkenntnisse für die Behandlung von Hämophilie-A-Patient*innen liefern.